駆虫方法

　蟯虫を含め、寄生虫が細菌やウイルスとは性質が違う事は案外理解されていない。蟯虫卵は消毒薬では殺されず、幼虫は一部の駆虫薬に抵抗性なので、駆虫薬一回投与ではほとんど問題は解決しない。解決されるとすれば、非常に運が良いか、再発に気付かないかのどちらかである。

• 駆虫薬
  • イベルメクチン
  • パモ酸ピランテル
  • （補足）パモ酸ピランテル（商品名コンバントリン）は、2005年4月の薬事法改正により医師等の処方箋が必要となり、購入が不便になった。詳しくは後述。代替薬としてパモ酸ピルビニウム（商品名パモキサン）がある。
  • パモ酸ピルビニウム
  • 他に、リン酸ピペラジン、硫酸ピペラジン、アジピン酸ピペラジン、サイアベンダゾール、パーベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾールなどが使われている。

• 投与方法
  • 飲水・飼料添加
  • 経口ゾンデ針で投与
  • 皮下に接種、皮膚に塗布
  • スプレーで噴霧　など

• アイボメック注（塩野義製薬）〜 注射液［要指示薬］
• 線虫・外部寄生虫駆除薬　〜　家畜や愛玩動物の駆虫、ヒトのオンコセルカ症の治療。
• 牛では投与後14〜28日間の感染阻止期間。おそらくマウス・ラットでも効果が持続するだろう。
• 齧歯類に対しては毒性が比較的強く、副作用 (運動失調、徐呼吸、振せん、眼瞼下垂、活動低下、死など)を起こす事がある。
  若齢動物は血液脳関門が生後約10日まで未完成なので、特に副作用の危険が高い。
• 遺伝的変異（近交系、クローズドコロニー）、遺伝子改変（KOマウス）や実験処置により、イベルメクチンの感受性が異常に高い個体の副作用の例が報告されている。

※ 使用上の注意

• Syphacia属蟯虫には1.5〜2mg/kg体重・日を経口投与。
  イベルメクチンも、Syphacia属よりAspiculuris属に効きやすいようだが、マウスでは両蟯虫が感染している場合も考え、上記用量で投与するとよい。過剰な投与は副作用の危険あり。
• 飲水投与なら、アイボメック注1ml (イベルメクチン10mg/ml) を水500mlに溶解。
  水に難溶だが混和すると懸濁液となり、1週間程度では特に変質する様子はない。
• 飼料添加の場合は、加工時の加熱によるイベルメクチンの効力低下が心配。
• 噴霧は投与量が決められないが、実用上はアイボメック注を10倍希釈し、1ケージ当り約1〜2mlを噴霧する。ただし、頭数や体重を考慮する。

★ イベルメクチン副作用情報

• 処置・無処置ラットの仔の交換（里親・里子）により、イベルメクチンの毒性が乳汁を通じて曝露されること、胎盤はイベルメクチンに対してほとんど不浸透性で、多くが乳汁に排出されることが示された。イベルメクチンの新生仔の肝臓の濃度は出生後に急激に増加するが、脳内濃度は胎仔と新生仔では変わらない。出生後初期の死亡と脳内のイベルメクチン濃度に関係がないことは、神経毒的効果は、血液脳関門の透過性亢進と直接に関係していないことを示す。( Poul & Abjean (1993): Recueil-de-Medecine-Veterinaire, 169(1): 47-52)
• KOマウス(mdr1a(-/-))はイベルメクチンに対する感受性が100倍増加。P-glycoproteinの欠損が、特に脳の薬物レベルを上昇させる。致死的毒性が数時間から最長6日後に発生。（Schinkel 他 (1994): Cell, 77: 491-502）
• SDZ PSC 833及びSDZ 280-446は、P-glycoproteinをコードするクラスI mdr遺伝子の機能のブロッカーであり、この薬物処置で、正常マウスはサイクロスポリンAやイベルメクチンに高感受性を示すことがある。（Didier & Loor (1995): Int. J. Cancer, 63: 263-267）
• CF-1マウスの一部は、avermectins（abamectin, ivermectin）に対し、他系統に比べ100倍低い投与量で神経毒性を発現。感受性CF-1マウスは、腸上皮と脳血管上皮内のP-glycoproteinを欠損する。（Lankas 他 (1997): Toxicol. Appl. Pharmacol., 143: 357-365）
• Avermectinsに対して高感受性の、不均質なCF-1マウス個体群を遺伝子レベルで調べ、どの動物がP-glycoproteinを欠損するかを予想するRFLP法を説明する。（Umbenhauer 他 (1997): Toxicol. Appl. Pharmacol., 146: 88-94）
• 成マウスにイベルメクチン給水瓶投与と噴霧処置後、死亡、発作、虚弱、震え、運動失調、及び麻痺があった。原因は、SvJ/129×CF-1を背景とするマウスのイベルメクチン高感受性による。群全体に処置する前に、高感受性マウス検出のため各Tg系統の少数サンプル群に処置すべし。（Jackson 他 (1997): Contemp. Topics Lab.Anim. Sci., 36: 77）
• マウスのいくつかの系統では、イベルメクチンは一般健康状態などに影響しないが、新しいフィールドの探検、聴覚の驚き反射、感覚運動制御を含むいくつかの感覚行動に、小さいが重要な影響を起こした。（Davis 他 (1999): Lab. Anim. Sci., 49(3): 288-296)
• 血液脳関門の選択的透過性で多剤抵抗性を調整する薬剤(cyclosporin A、trifluoperazine)を、マウスにイベルメクチン投与前に注入すると、イベルメクチンの急性毒性が高まった。(Marques-Santos 他(1999): Pharmacol. Toxicol., 84(3): 125-129)
• イベルメクチンの急性毒性の可能性がおそらく129系統に関係するという報告[Jackson 他(1997)]から、129/SvとFVB/Nマウスにイベルメクチン単独投与した。24時間後、7μg/mlと10μg/ml投与の雌129/SvSjマウス各1匹が死亡した。（Toth 他 (2000): Contemp. Topics Lab.Anim. Sci., 39: 18-21）
• SD系ラットへのパモ酸ピランテルとイベルメクチンの影響は、血液学的には全く問題はないように思われるが、イベルメクチン飲水投与群の中に一過性ではあるが明らかに肝炎を引き起こしている個体があり、今後アイボメックを投与する場合は十分注意、検討し使用する必要があると思われた。(石郷岡 他 (2001): 平成13年度日本実験動物技術者協会奥羽支部総会)

　現在のところ、イベルメクチン投与時に気を付ける必要があるのは、以下の系統あるいは実験と思われる。

• CF-1マウスの一部
• 129マウス（注：この系統については未確定と思われる）
• Mdr1a遺伝子ノックアウトマウス（P-glycoprotein欠損）
• P-glycoproteinをコードするクラスI mdr遺伝子機能のブロッカーとなる薬物処置

　一方、副作用は特にないとの報告もある。

• イベルメクチン(300μg/kg)一回皮下投与されたマウス(2-24ヶ月齢)に、副作用は見られなかった。(Vachon & Aubry-L (1996): Can. Vet. J., 37: 4, 231-232)
• イベルメクチン75日連続経口投与されたラットの血液サンプルは、PCV、総タンパク量、アルブミン量、その他肉眼的・組織病理学的変化に顕著な相違はないと結論された。(Hore他 (1996): Indian J. Toxicol., 3(2): 25-26)
• 胚移植ドナーとレシピエントの雌マウスでは、交尾率、胚の数、着床数、吸収数について、イベルメクチン処置と無処置マウスの間に顕著な差はなかった。大規模マウスコロニーが同じ方法でイベルメクチン処置されたが、下痢や育児放棄のような副作用はなかった。イベルメクチンはマウスや実験への有害な効果なしに使えると結論された。(Morrell& Vintersten (1997): Scandinavian J. Lab. Anim. Sci., 24(4):203-207)
• In this study, a spray of 0.1% ivermectin injectable solution over the entire cage once a week, for three consecutive weeks (　one cycle treatment), was effective in eradicating both Syphacia obvelata and Aspiculuris tetraptera from mice under experimental conditions.
• 0.1%イベルメクチンの3週間噴霧された母マウスと新生仔では、急性毒性は観察されず、生殖に影響を及ぼさないことが示された。(Sueta 他 (2002): Exp. Anim., 51(4): 367-373)

• コンバントリン（ファイザー製薬）〜錠剤とドライシロップがあるが、
• 線虫駆除薬。ヒト・家畜の腸管寄生虫に優れた駆虫効果。
• 安全性が高い。
  ・臨床経口用量の約100倍を3カ月間ラットに与えても毒性症状の発現は認められない。
  ・ラットに大量経口投与しても生体内へ吸収されず、投与後24時間以内に投与量の34.2〜79.44%が糞中に排泄。
• 高温・乾燥に対して安定 〜 添加飼料作製に適する。
• 幼虫に対する効果が弱いのが欠点。

※ 使用上の注意

• Syphacia属に対しては20〜40mg/kg体重・日以上を経口投与。
  Aspiculuris属はSyphacia属蟯虫よりも駆虫薬が効きやすいようだが、マウスでは両蟯虫が感染している場合も考え、上記用量で投与するのがよい。
• 飲水投与ならドライシロップ2g (パモ酸ピランテル200mg)を水500mlに溶解。あらかじめ動物の飲水量を調べ、上記用量が投与されるようにする。
• 飲水中の塩素の消失とドライシロップの糖分により細菌やカビの発生が考えられるので、薬剤はそのつど調製し、週2回以上、給水瓶を交換。使用後に瓶内側に付着したドライシロップを洗うのが面倒、という声もあったが、オートクレーブの乾燥工程をかけるとパリパリとはがれ落ちてくれる。
• 難溶性のため薬剤が沈殿するので、給水瓶は1日1回は振って混和し、ケージ蓋に対して垂直に設置。 細長い給水瓶では斜めにセットせざるを得ないので、薬剤の上澄みだけを飲ませることになり、効果が上がらない。
• 飼料添加なら、錠剤をミルサー等で粉砕し、パモ酸ピランテル0.02%となるよう飼料作製を依頼。
• 飲水投与にドライシロップでなく、錠剤を粉砕して使えば細菌やカビの発生は抑えられるかも知れないが試していない。その場合は、錠剤粉末何gがパモ酸ピランテル何mgに相当するかという計算が必要。　

• パモキサン（サトウ製薬）〜錠剤
• 線虫駆除薬。
• 腸管からほとんど吸収されず、ぎょう虫に直接作用するので、副作用が起こりにくい。
  
• 幼虫に対する効果が弱い。

※ 使用上の注意

• マウスへの5mg/kg体重・1回経口投与でAspiculuris属蟯虫を74.9%、Syphacia属蟯虫を70.7%駆虫。（林・若井・平野(1971): 寄生虫学雑誌 20(3), 195-204）
• マウスへの1回経口投与、50mg/kg体重・25mg/kg体重・12.5mg/kg体重・6mg/kg体重で、Syphacia属蟯虫をそれぞれ100%・99.6%・100%・99.4%駆虫。(影井・木畑(1971): 寄生虫学雑誌 20(3), 228-234）
• 飲水投与なら、パモ酸ピルビニウムとしてマウスでは0.8mg/L、ラットでは3mg/Lを投与。（"Parasites of Laboratory Animals" (1973)より）
• 飼料添加なら、マウスでは1.6mg/kg飼料、ラットでは12mg/kg飼料を投与。（同上）
• ラット飼料へ0.007%添加で、4週間投与してS. murisを駆除。（L歟cke, Hutcheson and Barbezat(1992): Dig. Dis. Sci. 37(1): 60-64）

• 金沢大学医学部の橋本氏から、以下の情報を戴きました。
  • アイボメックプレミックス（豚の混餌用イベルメクチン）を水１リットルに1.5g入れて、1〜2時間置き（昼前に始めて午後の作業開始まで）、スターラーで撹拌し、普通のペーパー濾紙で吸引濾過して使ったところ効いた。アイボメック注射液よりも価格は安い。
    ※ 抽出量が不明なのが難点。
  • アイボメックトピカル（牛の外用イベルメクチン）も単価はほぼ同じだが、包装単位が大きいのと、溶剤にイソプロパノールが使われており、経口投与には不適と思われたのでやめた。
  • 金沢大学医学部の橋本氏から、以下の情報を戴きました。
    コンバントリンは免疫欠損マウス（KSN-BNX）で致死的だったので以後使っていない。
    コンバントリンドライシロップを水でといて経口カテーテルで投与した。投与時に胃カテーテルの使い方が悪かったのかもしれないが、今となっては検証できない。その後給水ビンでも試したようにも思うが、それでも死んだ記憶がある。
    ※ 筆者（巌城）はドライシロップの誤嚥ではないかと想像している。
• ネット上で発見しました。
  「微生物モニタリングによるラット蟯虫の検出とパモ酸ピランテルによる駆虫の効果」
  ○内田　晃、石橋　国夫、寺門　一郎、鳥居　隆三（滋賀医大・動物実験施設）
  http://www.shiga-med.ac.jp/~hqanimal/staff/01houkoku/01uti.html
  汚染したラットにパモ酸ピランテルを2週間投与する事によって完全に除去できることを確認。
• Oge 他(2000)(Vet. Parasitol., 88(3-4): 299-303)はドラメクチン、モキシデクチン、ネトビミンの効果を調べた。S. muris自然感染ラットに、ドラメクチンとモキシデクチンを0.2 mg/kg/日、ネトビミンを7.5 mg/kg/日を4日間投与した。ドラメクチンとネトビミン極めて効果的(100%と98.8%)だったが、モキシデクチンは効果が無かった(31.8%)。
• 東京慈恵医大の和田氏から、以下の情報を戴きました。
  以前、マウスコロニーにダニ、蟯虫の寄生を確認し、試しにイベルメクチンを200μg/kg経口投与（ゾンデで胃に入れるのではなく、口に含ませ、自分で嚥下）したところ、野生マウス由来近交系で多数の死亡例がでた。数が多く、1匹ずつピランテル経口投与も難しかったので、硫酸ピペラジン「三共」を28g/飲水5リットルに溶かして約2ヶ月連続投与した。投与中は最低二回、ケージなどを完全に取り替え、飼育ラックは清拭を励行したところ、コロニーから蟯虫卵が検出されなくなった。
  ※ なお、外部寄生虫については、犬用のフロントラインスプレー（成分、フィプロニル）を使用した。犬のダニ駆除用のプログラムに従い、体重を量って適当な（ちょっと多い目）量を、背面と腹面の毛皮に噴霧し、一ヶ月後にもう一回。その後、寄生状況をモニターして、感染が認められるようなら継続して噴霧したところ、清浄化できた。
  

• 駆虫薬一回投与で駆虫するのは無理。
  マウス・ラットのケージではベッドとトイレが一緒であり、駆虫により排出された虫卵が再び口に入る危険がある。駆虫薬を連続または断続的に投与し、プレパテント・ピリオドの間に次々に落とす必要がある。
• 各蟯虫種のプレパテント・ピリオド（≒潜伏期）を考え、投与期間を決める。S. obvelata: 約11日、S. muris: 約7〜8日、A. tetraptera: 約23日
  ※ 教科書等から機械的に投与期間を設定する場合が多いようだが、短か過ぎればすぐ再発し、長過ぎれば作業や薬剤が無駄になる。
• 駆虫薬投与中に虫卵を再摂取する可能性から、幼虫に対する効果の弱いパモ酸ピランテル投与の場合、少なくともプレパテント・ピリオドの２倍以上の期間、連続または断続的に投与すべき。
• 駆虫の効果は、検査を定期的に、プレパテント・ピリオドの最低3倍以上の期間行なった後に判定する。例えばA. tetrapteraなら約3ヵ月間の検査の後、安全宣言を出すべき。Syphacia属蟯虫では駆虫後、虫卵の排出が断続的になるので見落とさないよう注意（図）。

	方　法	準　備	作　業	費　用*	安　全　性	適　用
Ａ	パモ酸ピランテル 飼料添加(0.02%)	△業者に飼料依頼 　時間がかかる	◎飼料給与 　のみ	△薬剤費 　飼料加工費 　指数140〜346**	◎大量摂取でも安全	多数ケージや複数の 飼育室の駆虫
Ｂ	パモ酸ピランテル 飲水投与 (40mg/kg体重)	○薬剤調製 　給水瓶必要	△週2回 　給水瓶交換 　1日1回 　給水瓶振盪	○薬剤費 　指数222	◎Aと同じ	少数ケージの駆虫 特に若齢マウス・ ラット等、イベル メクチン高感受性の 動物の駆虫
Ｃ	イベルメクチン 飲水投与 (2mg/kg体重)	○Bと同じ	△Bと同じ	○薬剤費 　指数179	○若齢マウス等、 　イベルメクチン 　高感受性の動物 　には副作用あり	少数ケージの駆虫
Ｄ	イベルメクチン 噴霧 (1mg/ケージ)	◎薬剤調製 　ハンドスプレー 　必要	○週1回 　薬剤噴霧	◎薬剤費 　指数100	○Cと同じ	少数ケージの駆虫 最も容易で安価

　*：費用の指数は、ラット(体重300g)1匹・1日に必要な薬剤費・飼料加工費をDを100として示した。
　**：範囲で示されるのは、ラットの1日標準摂餌量(10〜25g)から算出したため。

• 大規模な飼育施設では、飼料添加を第一選択とすべきと思われる。
  Huerkamp 他 (2000)（Contemp. Topics Lab. Anim. Sci., 39(3): 9-12）は、S.muris感染ラットとハタネズミに駆虫薬(フェンベンダゾール)添加飼料1週間投与を1週間間隔で5回、全体で9週間の処置を行ない駆虫に成功している。処置のコストは1匹あたり12ドルであった。（ちなみに私達の事例では、パモ酸ピランテル添加飼料をS.muris感染ラットに長めに30日間した場合、飼料のコストは1匹あたり197〜492円と計算された。）
  ただし、著者も考察しているように、駆虫処置後に長期にわたり定期的に厳密な検査を行ない、再発を見つけたらすぐに再駆虫を行なうことが大切である。この論文は駆虫全体に対する考え方が私達と共通しており、参考になる。
• 経口ゾンデ針による投与は、ごく少数の個体が対象なら、確実に駆虫薬を投与できるのが利点と思われる。
• 直接皮膚に塗布、あるいは皮下接種は、やはりごく少数の個体が対象になると思われるが、今後試すと面白い。
  蟯虫でなくダニが対象だが、マイクロピペットでラットの肩の背面にイベルメクチン(2mg/kg体重)を投与する方法が行なわれている。(Kondo 他(1998): Contemp. Topics Lab. Anim. Sci., 37(1): 58-61)